Bolognia 5e·Dermatoloji Çalışma Paneli
Ch 61

Nörofibromatoz ve Tuberoz Skleroz Kompleksi

Vol 1 · sayfa 992 · §9
← Ch 43Ch 66 →
📖 Özet🃏 Flashcard❓ Quiz🖼 Atlas

Bölüm 61 — Nörofibromatozis ve Tüberoz Skleroz Kompleksi

Kaynak: Bolognia Dermatology, 5. Baskı (2024), Vol 1, Bölüm 61, sayfa 993–1012. Stil: Klinik pratik odaklı özet — Türkçe, terimler İngilizce. Resimler: resimler/Bolum_61_NF_ve_Tuberoz_Skleroz/

1. Klinik Özet (TL;DR)

  • NF1 = otozomal dominant; NF1 geni (17q11) → nörofibromin (Ras/MAPK supressorü); klasik triad: café-au-lait (CAL) + freckling + nörofibrom + Lisch nodül.
  • NF2 (eski şizofrenofibromatozis 2) = bilateral vestibüler schwannoma, meningiom, ependimom; cilt bulgusu az.
  • Tüberoz skleroz kompleksi (TSC) = otozomal dominant; TSC1 (hamartin) / TSC2 (tuberin); mTOR yolu hiperaktif → cilt + beyin (epilepsi, otizm, SEGA) + böbrek (AML) + akciğer (LAM).
  • Tedavi: NF1 plexiform NF için selumetinib (MEK inh) onaylı; TSC için mTOR inhibitörü (everolimus, sirolimus, topikal sirolimus) dramatik etkili.
  • Multidisipliner takip; genetik danışmanlık.

2. Nörofibromatozis Tip 1 (NF1)

2.1 Tanı (NF1 international 2021)

≥2 majör kriter (sporadik) veya ≥1 + NF1 ailede. Çocukta sıklıkla 6 yaşına kadar tüm bulgular birikir.

Majör: 1. ≥6 CAL (>5 mm pre-pubertal, >15 mm post-pubertal). 2. Freckling koltuk altı / kasık (Crowe sign). 3. ≥2 nörofibrom (herhangi tipte) veya 1 plexiform NF. 4. Optik gliom. 5. ≥2 Lisch nodülü (iris hamartom; slit-lamp) veya 2 koroidal anormallik. 6. Karakteristik kemik lezyonu (sfenoid kanat displazisi, uzun kemik korteks fibroz incelmesi). 7. NF1 geninde patogen varyant.

2.2 Cilt bulguları

  • CAL maküller (Fig. 61.3): doğumda veya erken çocukluk; 6+ tanı için yeterli ipucu (yaşına göre).
  • Aksilla/inguinal freckling (Crowe sign): 3-5 yaş.
  • Cutaneous neurofibroma (Fig. 61.4-5): yumuşak, "buttonhole / button-hole" işareti — basınçla içeri girer; pubertede artar.
  • Subkutan neurofibrom: derin nodül, ağrılı.
  • Plexiform neurofibrom (Fig. 61.6): konjenital veya erken çocukluk; geniş, yumuşak doku, kemik distorsiyonu; MPNST (malign periferik sinir kılıfı tümörü) riski %10.
  • Diffuse / nodular plexiform — saçlı deri/yüz; estetik ve nörolojik sorun.
  • Mozaik NF1 (segmental): pigment + NF tek bölgede; gametal mutasyon riski sınırlı (ama gonadal olabilir).
  • Resimler: Fig. 61.3 CAL+freckling, Fig. 61.4 NF spektrumu, Fig. 61.6 plexiform, Fig. 61.8 mozaik.

2.3 Diğer sistemik

  • Optik gliom (~%15-20 çocuk) — görme tehdidi; rutin oftalmoloji 7 yaşa kadar.
  • Lisch nodülleri (Fig. 61.7): sarı-kahverengi iris hamartomları; semptomsuz, tanı için önemli.
  • Öğrenme güçlüğü, ADHD: ~%50.
  • Kalp: pulmoner stenoz, hipertansiyon (renal arter stenozu, feokromositoma).
  • GIS: GIST, NF infiltrasyonu.
  • Kemik: sfenoid kanat displazisi, tibial pseudartroz, skolyoz, kısa boy.
  • Endokrin: erken puberta, GH eksikliği.
  • Malignite: MPNST, glioma, rabdomyosarkom (özellikle çocuk), JMML, GIST, meme kanseri (premenopozal kadın 5x).

2.4 NF1 takip ve tarama (yaşa göre)

  • Yıllık dermatolojik + oftalmolojik (özellikle <7 yaş optik gliom).
  • KB ölçümü (renal arter stenozu/feokromositoma).
  • Büyüme + nörogelişim takibi.
  • Yeni veya hızla büyüyen, ağrılı, derin lezyonda MR + biyopsi (MPNST).
  • Mamografi 30 yaşından itibaren (yıllık + MR).

2.5 NF1 tedavisi

  • Plexiform neurofibrom → selumetinib (MEK inh, FDA 2020) çocuk inoperabl semptomatik PN; tümör küçülmesi %75+. Cilt yan etki: akneiform, paronişi.
  • Cutaneous NF: lazer, eksizyon, elektrodessikasyon, krio (kozmetik).
  • Erişkin için kabozantinib (MPNST denenmiş).
  • MPNST: cerrahi + RT ± kemoterapi.

3. NF2

  • NF2 geni (22q12.2) → merlin (schwannomin).
  • Bilateral vestibüler schwannoma %95-100; sensorinöral işitme kaybı, tinnitus, denge.
  • Cilt bulgusu sınırlı: subkutan schwannomalar, az sayıda cilt papülleri, CAL (≤6).
  • Tedavi: nörocerrahi, bevacizumab (büyüme yavaşlar).

Schwannomatozis (3. NF tipi)

  • LZTR1 / SMARCB1 mutasyon; multiple non-vestibüler schwannoma; şiddetli ağrı baskın.

4. NF1 Ayırıcı Tanı (CAL + freckling)

Hastalık Özellik
Legius sendromu Multiple CAL + freckling, ama nörofibrom YOK; SPRED1 mutasyonu; benign, NF1'den kolay ayrılır
Constitutional MMR-D (CMMRD) CAL + erken malignite (lösemi, beyin, kolon); MMR genleri
McCune-Albright "Coast of Maine" sınırı CAL + fibröz displazi + endokrin (precocious puberty)
Noonan / RASopati Kısa boy + kalp + tipik yüz; bazen NF1 ile overlap
NF2 Bilateral vestibular schwannoma

Resim: Fig. 61.11 Ayırıcı.

5. Tüberoz Skleroz Kompleksi (TSC)

5.1 Tanı (Updated TSC consensus 2021)

Major kriterler (≥2 = kesin TSC): 1. Hipopigmente makül ≥3 (çapı ≥5 mm; "ash-leaf"). 2. ≥3 anjyofibrom veya fibröz cefalik plak. 3. ≥2 ungual fibrom (Koenen tümörü). 4. Shagreen patch (kollagenom). 5. Multiple retinal hamartom. 6. Multiple kortikal tüberkül + radial migrasyon hatları. 7. Subependimal nodül. 8. Subependimal dev hücreli astrositom (SEGA). 9. Kardiyak rabdomyom. 10. LAM (kadın, akciğer). 11. ≥2 Renal anjyomyolipom (AML).

Minör kriterler (3+ = kesin): Konfetti cilt lezyonları, dental enamel pit, intraoral fibrom, retinal akromiyk patch, multiple renal kist, non-renal hamartom.

Genetik: TSC1 / TSC2 patogen varyant alone = kesin tanı.

5.2 Cilt bulguları (yaşa göre)

  • Hipopigmente maküller (ash-leaf) — neonatal/infant; tüm vücut, Wood lambası ile belirgin. Resim: Fig. 61.14.
  • Konfetti hipopigmentasyon — küçük (1-3 mm) çoklu noktalar; ekstremite. Resim: Fig. 61.15.
  • Anjyofibromlar ("adenoma sebaceum") — yüz orta, malar; pubertede gelişir. Resim: Fig. 61.16.
  • Fibröz cefalik plak — alın, saçlı deri.
  • Shagreen patch / kollagenom — alt sırt, ten rengi düzensiz plak; çocuklukta. Resim: Fig. 61.17.
  • Ungual / periungual fibrom (Koenen) — pubertede; ayak tırnağı sık. Resim: Fig. 61.18.
  • Dental enamel pits, oral fibrom.

5.3 Sistemik

  • CNS: infantile spasm (West sendromu) — erken, vigabatrin yanıtı; kortikal tüberküller, SEGA (mTOR inh ile küçülür), otizm, mental retardasyon.
  • Kardiyak rabdomyom — neonatal; çoğu spontan gerileyen.
  • Böbrek: AML (büyüklerde anjyomiyolipom, kanama riski; >3 cm tedavi); kistler.
  • Akciğer: LAM (kadın, üreme yaşı), pulmoner kist, pnömotoraks; sirolimus.
  • Retinal hamartom Fig. 61.19.

5.4 Tedavi (TSC = mTOR aktivasyonu)

  • Sirolimus / everolimus (oral) — SEGA, AML, LAM için onaylı; mortaliteyi azaltır.
  • Topikal sirolimus %0.1-1% (kompound) — anjyofibromlar dramatik gerileme; FDA 2022 (rapamisin krem onaylı).
  • Vigabatrin — infantile spasm 1. tercih.
  • Cerrahi: SEGA, refrakter epilepsi, AML kanaması (selektif arter embolizasyonu).
  • Lazer (PDL, 1064 Nd:YAG, ablativ CO2) anjyofibrom için.
  • Multidisipliner: neuro, neph, pulm, oftal, kardiyo.

6. Pratik Klinik Mesajlar

  • Çocukta 6+ CAL ≥5 mm + freckling → NF1 düşün; ailesel tara, 6 yaşa kadar bulgular kümülenir.
  • Plexiform NF + ağrı / hızlı büyüme → MPNST düşün, MR + biyopsi.
  • NF1'de meme kanseri riski (premenopozal) yüksek → 30 yaşından erken mamografi + MR.
  • TSC'de hipopigmente makül erken tanı için anahtar; Wood lambası muayenesinin parçası.
  • TSC'de epilepsi başlangıcı vigabatrin (özellikle <2 yaş infantile spasm) hızla etkili.
  • TSC angiofibrom için topikal sirolimus günümüzde 1. seçim — invaziv lazer öncesinde dene.
  • Genetik test + danışmanlık her ailede; otozomal dominant.

7. Görseller

Klasör: resimler/Bolum_61_NF_ve_Tuberoz_Skleroz/ — 14 figür, 21 fotoğraf.

Fig Konu
61.3 CAL + Crowe (NF1)
61.4 Cutaneous NF
61.5 NF spektrumu
61.6 Plexiform NF
61.7 Lisch nodülleri
61.8 Mozaik NF1
61.9 NF1 klinik gelişim zamanlaması
61.11 NF1 ayırıcı tanı
61.14 Hipopigmente makül (TSC)
61.15 Konfetti
61.16 Anjyofibrom + fibröz cefalik plak
61.17 Kollagenom (shagreen)
61.18 Ungual fibrom
61.19 Retinal hamartom

Kaynak

Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L (eds.). Dermatology, 5th ed. Elsevier; 2024. Vol 1, Bölüm 61 — Neurofibromatosis and Tuberous Sclerosis Complex. s. 993–1012.