Bolognia 5e·Dermatoloji Çalışma Paneli
Ch 21

İlaç Reaksiyonları

Vol 1 · sayfa 355 · §4
← Ch 20Ch 24 →
📖 Özet🃏 Flashcard❓ Quiz🖼 Atlas

Bölüm 21 — İlaç Reaksiyonları

Kaynak: Bolognia Dermatology, 5. Baskı (2024), Vol 1, Bölüm 21, sayfa 357–386. Stil: Klinik pratik odaklı özet — Türkçe, terimler İngilizce. Resimler: resimler/Bolum_21_Ilac_Reaksiyonlari/

1. Klinik Özet (TL;DR)

  • İlaç reaksiyonları immünolojik (Tip I-IV) veya non-immünolojik olabilir.
  • En sık tip: morbilliform/eksantematöz (~%75–95).
  • Kırmızı bayrak (potansiyel yaşam tehdidi): mukoza tutulumu, dudak hemorajik kabuk, fasiyal ödem, püstüller, eozinofili, yüksek ateş, lenfadenopati, bül/Nikolsky, KCFT/böbrek/CBC anormalliği.
  • Tanı klinik + zaman penceresi (latent süre); spesifik test sınırlı (HLA, granülizin RNA, in vitro lenfosit aktivasyon).
  • Tedavi: ilacı kes + destek + spesifik (ciddi formlarda).
  • Hedefli onkolojik tedaviler ve immün checkpoint inhibitörleri spesifik kütanöz advers olaylar üretir — yeni klinik tablo grubu.

2. Klinik Tipler ve Latent Süreler

Reaksiyon Latent süre (ilk maruziyet) Tipik patogenez
Ürtiker / anjiyoödem Dakikalar – saatler IgE (Tip I) veya direkt mast hücre degranülasyonu
Morbilliform exanthem 4-14 gün Tip IV (T-hücre)
Fixed drug eruption (FDE) 30 dk – 8 saat (rechallenge) Tip IV — hafıza T hücreleri
AGEP 1-4 gün Tip IV (Th17, IL-36)
DRESS / DiHS 2-8 hafta Tip IV + viral reaktivasyon (HHV-6, EBV, CMV)
SJS / TEN 4-28 gün Tip IV (granülizin, CD8+)
Serum hastalığı-benzeri 1-3 hafta İmmün kompleks
Vaskülit (LCV) 7-21 gün İmmün kompleks
Lichenoid drug eruption Aylar Tip IV
Photosensitivity (fototoksik / fotoallerjik) Saatler / günler UV-aktif ilaç
Pigmentasyon değişikliği Aylar Çeşitli

3. Klinik Sınıflar

3.1 Morbilliform (eksantematöz) erupsiyon

  • En sık ilaç reaksiyonu (özellikle β-laktamlar, sülfonamidler, allopurinol, antikonvülzanlar).
  • Tedavi başlangıcının 4-14. günü; yeniden maruziyette 1-3 gün.
  • Pembe-kırmızı maküller-papüller; gövdeden ekstremiteye yayılır; mukoza korunur, kaşıntı yaygın.
  • DRESS'in erken görüntüsü olabilir → ateş, eozinofili, yüz ödemi gelişirse derhal değerlendir.
  • Tedavi: ilacı kes (gerekliyse devam: hafif kursta kısa süreli antihistaminik + topikal steroid).
  • Resim: Fig. 21.3 Morbilliform, Fig. 21.19.

3.2 Ürtiker / anjiyoödem

  • Penisilin, NSAİ, opiat, RT kontrast (psödo-allerjik).
  • ACE inh ile dudak/dil anjiyoödemi (ilk yıl en sık, ama yıllar sonra da).
  • Anaflaksi = epinefrin, ABCDE.
  • Resim: Fig. 21.2 Penisilin ürtikeri.

3.3 Fixed Drug Eruption (FDE)

  • Aynı yerde tekrarlayan keskin sınırlı eritemli/koyu kırmızı plak; sonrasında postinflamatuar koyu hiperpigmentasyon.
  • Klasik bölgeler: dudak, genital, el sırtı, gövde.
  • Sık ilaçlar: TMP-SMX, NSAİ (özellikle naproksen, ibuprofen), tetrasiklin, doksisiklin, parasetamol, fenolftalein laksatif, fluconazol.
  • Generalize büllöz FDE (GBFDE) = yaygın bül; SJS/TEN benzeri ama lezyonlar diskret + mukoza sınırlı (genelde tek odak); biyopsi ayırıcıdır.
  • Tedavi: ilacı kes; topikal steroid; rechallenge kontrendike.
  • Resim: Fig. 21.10.

3.4 AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)

  • Hızlı (1-4 gün), gövde fleksor başlangıçlı, yüzlerce non-folliküler yüzeysel püstül eritem üzerinde.
  • Ateş, nötrofili (lenfopeni değil), CRP yüksek.
  • Sık ilaçlar: β-laktam (özellikle aminopenisilinler, sefalosporin), makrolid, hidroksiklorokin, kalsiyum kanal blokeri (diltiazem), terbinafine, anti-malarial.
  • Çözülme 1-2 hafta içinde, post-soyulma karakteristik.
  • Ayırıcı: pustüler psoriazis (tedavi geçmişi → biyolojik kesilmesi), DRESS (eozinofili + viseral), SJS/TEN.
  • Tedavi: ilacı kes, destek, kısa kurs steroid (gereksizdir genellikle).
  • Resim: Fig. 21.7.

3.5 DRESS / DiHS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

  • Latent: 2-8 hafta (uzun!); patogenez: Tip IV + HHV-6/7 reaktivasyonu.
  • Klasik triada: ateş + döküntü + viseral tutulum (KCFT, böbrek, kalp, akciğer, tiroid).
  • Cilt: morbilliform → infiltre, fasiyal ödem, lenfadenopati, sıklıkla %50+ BSA, geç bül-skuam.
  • Lab: eozinofili (≥1500/μL), atipik lenfosit, KCFT ↑, kreatinin ↑, CK (miyokardit?), TSH (geç tiroidit).
  • RegiSCAR skoru tanı kriterleri.
  • Sık ajanlar: allopurinol, aromatik antikonvülzan (karbamazepin, fenitoin, lamotrijin, fenobarbital), sülfonamid, minoksidil, vankomisin, dapson, sulfasalazin, abakavir, nevirapine.
  • HLA: HLA-B*58:01 (allopurinol, Asyalı), HLA-A*31:01 (karbamazepin, Avrupa/Japon).
  • Tedavi:
  • İlacı derhal kes + çapraz-reaktif ilaçlardan kaçın.
  • Hafif: topikal süperpotent steroid + sistemik yönetim.
  • Orta-ağır (organ tutulumu): prednizon 1 mg/kg/gün ardından yavaş azalma (8-12 hafta) — erken kesim flare eder.
  • Refrakter: siklosporin, IVIg, JAK inh (raporlar).
  • Sekel: otoimmün tiroidit, T1DM, miyokardit, otoimmün hepatit, aylar sonra ortaya çıkabilir → 6-12 ay takip.
  • Resim: Fig. 21.5.

3.6 SJS / TEN

Bkz Bölüm 20 (ayrı özet).

3.7 Serum hastalığı-benzeri reaksiyon

  • 1-3 hafta sonrası: ateş, ürtiker/morbilliform, artralji, lenfadenopati; vaskülit yok.
  • Sefaklor (özellikle çocuk), TMP-SMX, infliksimab, propranolol.
  • Resim: Fig. 21.6 ATG.

3.8 İlaç-induced vaskülit (LCV)

  • Palpable purpura, alt ekstremite; sistemik tutulum (renal, GI, eklem) düşük.
  • En sık: propilthiouracil, hidralazin, allopurinol, levamizol (kokainde sıklıkla katkı).
  • LCV tanısı için biyopsi + DIF; ANCA bakılır (PR3/MPO; özellikle propil/hidralazin).

3.9 Lichenoid drug eruption (Bkz. Ch 11).

3.10 Fotosensitivite

  • Fototoksik: dakikalar–saatler içinde "güneş yanığı" tipi eritem; doza bağlı; klorpromazin, doksisiklin, vorikonazol, tiazid, NSAİ (piroksikam), amiodaron.
  • Fotoallerjik: Tip IV; daha az sıklıkta; UVA gerekir; ekzematöz.
  • Resim: Fig. 21.12 Vorikonazol, Fig. 21.13 Foto-lichenoid HCT.

3.11 Pigmentasyon değişikliği

  • Minoksidil (hipertrikoz), klorpromazin (gri-mavi), amiodaron (foto-açık alanda mavi-gri), hidroksiklorokin (gri-mavi mukoza, tibialarda mavi-siyah), klofazimin (kırmızı-kahve), bleomycin ("flagellate" çizgisel hiperpigmentasyon), busulfan (Addisonian).
  • Resim: Fig. 21.23 Amiodaron.

3.12 Diğer önemli reaksiyonlar

Coumarin/warfarin nekrozu

  • Tedavi başlangıcının 3-10. günü; yağ doku (göğüs, kalça, baldır); protein C/S eksikliği zemininde.
  • Tedavi: warfarin kes, heparin, K vitamini, FFP, protein C konsantresi.

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) / cilt nekrozu

  • 5-14 gün heparin tedavisinden sonra trombositopeni + tromboz; enjeksiyon yerinde nekrotik plaklar.
  • Heparin kes; non-heparin antikoagülan (argatroban, fondaparinux, bivalirudin, DOAC); anti-PF4/heparin antikor testi.
  • Resim: Fig. 21.22.

Yodür / iodide eruption (iododerma)

  • IV/oral yodür → vejetan, püstüler, hemorajik plaklar, klasik yüzde + ekstremite.
  • Tedavi: yodür kes, kortikosteroid; ayrıca düşük tuz diyeti.
  • Resim: Fig. 21.8.

Neutrophilic eccrine hidradenitis (NEH)

  • Sitarabin, idarubisin → ekstremite/yüz/intertriginöz eritemli plaklar; ateş, nötropeni eşlik edebilir.
  • Resim: Fig. 21.9.

4. Onkolojik İlaçlara Bağlı Cilt Reaksiyonları (önemli yeni alan)

4.1 Sitotoksik kemoterapi

  • El-ayak sendromu (palmoplantar erythrodysesthesia, PPE): kapsitabin, doksorubisin, sorafenib, sunitinib (yumuşak versiyonu — "hand-foot skin reaksiyonu" — multikinaz inh'lerde).
  • Toxic erythema of chemotherapy (TEC): intertriginöz/akral eritem, soyulma; sitarabin, doksorubisin (Fig. 21.17, 21.18).
  • Mukozit, alopesi (anajen efluvium), tırnak değişiklikleri (Beau çizgileri, koyulaşma), pigmentasyon, hidradenit nötrofilik.
  • Resim: Fig. 21.16, Fig. 21.17.

4.2 EGFR inhibitörleri (cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib, osimertinib)

  • Papülopüstüler "akneiform" erupsiyon (komedo yok!) — yüz, üst gövde; ilk 2 hafta.
  • Paronişi (geç), trichomegali, kuruluk.
  • Tedavi: doksisiklin 100 mg bid + topikal hidrokortizon + emolient; profilaktik başlangıç önerilir.
  • Resim: Fig. 21.21.

4.3 BRAF inhibitörleri (vemurafenib, dabrafenib)

  • Skuamöz proliferasyon (verrukoz, KA, SCC), foto-sensitivite, palmoplantar hiperkeratoz, panniculit.
  • MEK kombine kullanım bu yan etkileri azaltır.

4.4 İmmün Checkpoint İnhibitörleri (anti-PD-1: nivolumab, pembrolizumab; anti-CTLA-4: ipilimumab; anti-PD-L1)

  • Spektrum: lichenoid, eczematous, vitiligo (özellikle melanomada iyi prognostik!), psoriasiform, büllöz pemfigoid, granülomatöz/sarkoid, SJS/TEN/DRESS, vaskülit, alopesi areata.
  • Tedavi: çoğunlukla topikal steroid + antihistaminik; 3-4. derece şiddetlide sistemik steroid + immünterapi tutmak.
  • Resim: Fig. 21.20.

4.5 TNF inhibitörleri (Bkz. Ch 11 paradoksal lichenoid; psoriaziform)

5. Tanı Yaklaşımı

5.1 Anamnez (kritik)

  • Tüm yeni başlayan ilaçlar son 8 hafta (DRESS için).
  • Geçmiş ilaç reaksiyonları, çapraz reaktif aileler.
  • Eşlik eden enfeksiyon (özellikle viral — HHV-6 DRESS, mononükleoz penisilin morbilliform).
  • HIV durumu (TMP-SMX, abakavir, nevirapine yüksek risk).
  • HLA tarama gerekli ilaçlar (B15:02, B58:01, B*57:01).

5.2 Skor sistemleri

  • ALDEN (algoritma) — SJS/TEN için ilaç ihtimali.
  • RegiSCAR — DRESS tanı.
  • Naranjo — genel kausal değerlendirme.

5.3 Lab (şüpheli ciddi reaksiyon)

  • CBC + diff (eozinofili, atipik lenfosit, nötropeni)
  • KCFT, üre/kreatinin, CK, troponin
  • LDH, ürik asit (TLS - leucozit lizis)
  • Kompleman (vaskülit), ANCA (PTU/hidralazin)
  • HHV-6, CMV, EBV PCR (DRESS şüphesi)

5.4 Biyopsi

  • DRESS, AGEP, SJS/TEN ayırma; vaskülit, lichenoid, FDE.
  • DIF: BP, lineer IgA, paraneoplastik pemfigus dışlamak için.

5.5 Provokasyon ve testler

  • Patch test: lichenoid, FDE (over the spot), AGEP — yararlı; SJS/TEN için kontrendike.
  • Oral provokasyon: sadece yüksek emin olunan benign reaksiyonda (uzman gözetiminde).
  • In vitro lenfosit aktivasyon, ELISpot, granülizin RNA — araştırma.

6. Yönetim (genel)

Akut ilaç reaksiyonu
├── Hayati tehlike işareti? (mukozit, fasiyal ödem, eozinofili, viseral, bül, yüksek ateş)
│   ├── EVET → ilacı derhal kes + hospitalize + sistemik yönetim (tip-spesifik)
│   └── HAYIR → ilaç kesimi vs devam? (klinik bağlam, ilacın gerekliliği, alternatif)
├── Hafif morbilliform: topikal steroid + antihistaminik; ilaç sürdürülebilir izlemle
├── Ürtiker/anjiyoödem: H1 antihist + epinefrin (anaflaksi); ACEi → ARB / başka sınıf
├── FDE: ilacı kes + topikal steroid; yeniden maruziyet kontrendike
├── AGEP: ilacı kes + destek; topikal steroid; çoğu olguda steroide gerek yok
├── DRESS: ilacı kes + sistemik steroid (1 mg/kg) + uzun azalma; viseral takip
├── SJS/TEN: bkz Ch 20 — yoğun bakım, etanercept/siklosporin
└── Vaskülit: ilacı kes + steroid (organ tutulumunda)

İlaç alerji kartı / dijital uyarı sistemi her şiddetli reaksiyonda standart.

7. Pratik Klinik Mesajlar

  • Bir ilaç başlandı + 4-14 gün sonra döküntü → ilk düşünülen morbilliform; eozinofili/viseral semptom var → DRESS.
  • Ateş + yüzlerce püstül + 1-4 gün → AGEP (β-laktam, KKB, hidroksiklorokin sorgu).
  • Aynı yerde tekrar → FDE (özellikle TMP-SMX, NSAİ, parasetamol, doksisiklin).
  • TEN şüphesinde rechallenge ölümcül — kalıcı kayıt.
  • HLA-B15:02 (Asya) → karbamazepin/oksbazepin/fenitoin başlamadan önce tara*.
  • Allopurinol DRESS — özellikle Han Çinli + böbrek yetmezliği + 300 mg üzeri başlangıç dozu = en yüksek risk.
  • ACE inh anjiyoödemi yıllar sonra da olabilir; ARB'de %5-15 çapraz.
  • Onkolojik tedavilerde profilaktik dermatolojik takip standart hale geldi.

8. Görseller

Klasör: resimler/Bolum_21_Ilac_Reaksiyonlari/ — 21 figür, 39 fotoğraf.

Fig Konu
21.1 Methotrexate toksisitesi
21.2 Penisilin ürtikeri
21.3 Morbilliform exanthem
21.5 DRESS
21.6 Serum hastalığı-benzeri
21.7 AGEP
21.8 İododerma
21.9 Neutrophilic eccrine hidradenitis
21.10 A-E FDE varyantları
21.12 Fototoksik (vorikonazol)
21.13 Foto-lichenoid (HCT)
21.16 Kemoterapi yan etkileri
21.17/18 Toxic erythema of chemotherapy
21.19 Morbilliform
21.20 İmmün checkpoint reaksiyonları (vitiligo, lichenoid, BP)
21.21 EGFR inh akneiform
21.22 HIT
21.23 Amiodaron pigmentasyon
21.24 Anti-TNF psoriasiform
21.25 Vitamin K injection sklerozan

Kaynak

Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L (eds.). Dermatology, 5th ed. Elsevier; 2024. Vol 1, Bölüm 21 — Drug Reactions. s. 357–386.